焦灼连络扫尾
近日，广东医科大学第二临床医学院/附属东莞第一病院赖天文纯熟团队在Cell子刊《Cell Reports》（中国科学院一区TOP期刊）上发表最新连络扫尾。该连络题为“SIRT6-mediated immunometabolic reprogramming of macrophages drives neutrophilic asthma via LDHA-dependent glycolysis”，初度揭示了SIRT6通过调控巨噬细胞中LDHA介导的糖酵解通路及组卵白乳酰化修饰，驱动中性粒细胞性哮喘的要津分子机制。此外，团队从传统中药中筛选出高效SIRT6扼制剂——紫云英苷（astragalin），为重症哮喘的挽救提供了全新计策。
破解临床痛点：激素不敏锐型哮喘的挽救窘境
哮喘大家患病东谈主数越过3.5亿，其中5%~10%的重症病例占用了大量卫生资源。中性粒细胞性哮喘当作重症的主要表型，中枢特征为气谈内大量中性粒细胞浸润，对糖皮质激素自然耐药，临床短少灵验挽救技巧。
巨噬细胞当作肺内要津的免疫监视细胞，以往连络多聚焦于其分泌促炎因子的功能。然而，巨噬细胞自己代谢气象若何影响炎症走向，相等是若何介导中性粒细胞向气谈的招募，此前并不了了。赖天文团队的最新使命正值在此找到了禁绝口。
从临床脚迹到分子靶点：SIRT6成为要津调控节点
团队前期发现，重症哮喘患者外周血SIRT6抒发水平升高，并与疾病戒指欠安及肺功能下跌密切相关（Nat Commun. 2023;14:8525）。为进一步追想其细胞开始，连络者整合单细胞转录组数据并构建哮喘小鼠模子，发现SIRT6在肺部巨噬细胞中呈现特异性上调，且在东谈主体气谈活检组织中与巨噬细胞符号物CD68存在共定位。
通过构建巨噬细胞特异性Sirt6敲除小鼠，连络东谈主员证实SIRT6缺失可权贵改善多项哮喘病理目标，包括气谈中性粒细胞浸润进度、肺泡灌洗液总炎性细胞数、肺组织炎症评分以及黏液分泌水平。
乳酸的重新定位：从代谢废猜想炎症放大器
在深入机制探索中，卵白质组学与代谢表型分析揭示，SIRT6缺失会扼制糖酵解活性，并大幅减少乳酸生成。通过巨噬细胞断根和过继逶迤本质，连络团队阐明巨噬细胞是哮喘气象下乳酸的主要孝敬者；外源性补充乳酸概况绝对复原SIRT6缺失小鼠气谈内的中性粒细胞召募。这一发现澈底颠覆了乳酸仅当作代谢肃清物的传统不雅念，云开体育将其进步为免疫代谢积累首的要津信号分子。
代谢信号若何“写入”基因？组卵白乳酰化修饰揭开答案
为阐扬乳酸若何将代谢信号调度为基因抒发的蜕变，连络者聚焦于组卵白乳酰化修饰。数据深刻，乳酸主要通过H4K12位点的乳酰化调控下流基因：SIRT6缺失导致H4K12乳酰化水平下跌，而该修饰可径直和洽Cxcl1/Cxcl2基因开动子区，驱动其转录，从而造成好意思满的信号链——“SIRT6→糖酵解→乳酸→H4K12乳酰化→CXCL1/2→中性粒细胞向气谈召募”。
进一步机制分析深刻，SIRT6当作一种去乙酰化酶，通过其N端结构域和洽并去乙酰化LDHA卵白的K261残基，从而增强LDHA活性，促进丙酮酸向乳酸的调度。体内过抒发模拟去乙酰化气象的LDHA-K261R突变体，可绝对逆转SIRT6敲除所导致的保护表型，复原乳酸水平、H4K12乳酰化修饰、趋化因子分泌及中性粒细胞浸润。
乐鱼体育中国2026世界杯官网自然家具的精确侵略：紫云英苷脱颖而出
在锁定要津调控分子后，连络团队用功于寻找高效、低毒的靶向扼制剂。针对既往SIRT6扼制剂OSS_128167存在靶向SIRT1/SIRT2等非特异性问题，连络者继承虚构筛选时代对中药自然家具库进行扫描，发现开始于多造就物的自然黄酮类化合物——紫云英苷，与SIRT6的和洽亲和力权贵优于OSS。
分子能源学模拟进一步考证了该复合物的结构褂讪性；功能学本质标明，紫云英苷可特异性扼制SIRT6活性，权贵镌汰LDHA功能、乳酸产量、H4K12乳酰化水平、CXCL1/2卵白含量及气谈中性粒细胞浸润数目，其合座扼制效果卓越OSS_128167。
改日预测：从基础连络走向临床调度
赖天文纯熟指出：“重症哮喘相等是中性粒细胞亚型的挽救窘境，永恒困扰临床医师。咱们本次连络使命中发现，SIRT6通过一语气免疫代谢与表不雅遗传修饰，在巨噬细胞中驱动了要津的中性粒细胞召募进程。更令东谈主饱读励的是，基于该机制筛选出的自然家具紫云英苷，其抗哮喘效果优于现存SIRT6扼制剂。下一步咱们将鼓励临床调度教育，并评估紫云英苷与其他免疫疗法的潜在协同效应。”
END
供稿：临床医学连络中心
通信员：段杰林
裁剪：罗毓灏
责编：谢家明
复核：罗衬章
审发：李玉泉
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